作者：陈振东 鲍健 杜瀛瀛 转自：抗癌网：一、 上市分子新靶点治疗药物概况

肿瘤分子新靶点治疗药物也称为肿瘤靶向治疗药物[1]，自1997年第一个分子新靶点治疗药物利妥昔单抗上市以来，进入临床应用的已有8个[2-6]。鉴于临床医师对此类药物尚不十分熟悉，表1概述了它们的通用名及商品名、制造商、上市时间及地点、规格、剂量及用法、主要副作用，表2概述了它们的分类、作用靶点、是否需要靶点检测、适应证及是否需要与化疗合并用药。肿瘤分子新靶点治疗药物是当前肿瘤研究的热点，正在开发和研究的难以尽数，但由于没有上市，本文未予介绍。

二、 分子新靶点治疗药物作用机制及疗效

结合此类药物的上市审批材料[2-6]，对其作用机制及疗效简介如下：

1．利妥昔单抗 主要机制是激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡[7]。单用该药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞恶性淋巴瘤病人，17例（46%）缓解，其中3例CR，14例PR。肿瘤缓解发生时间从治疗后1个月开始至4个月时达最高峰，17例患者平均缓解期为10.2个月，其中5例超过20个月。

2．曲妥珠单抗 与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调；在人外周单核细胞存在时，对人肿瘤细胞株亦可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，缓解率15％。中位缓解期9.1个月，中位存活期13个月。中位疾病进展时间3.1个月，中位治疗失败时间2.4个月。缓解者的中位治疗失败时间则是11个月。如果与未曾用过的化疗药合用，疗效有明显提高[8]。

3．甲磺酸伊马替尼 是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体外、体内和细胞水平均可强烈抑制abl酪氨酸激酶的活性。该药特异性抑制V-abl的表达及bcr-abl细胞的增殖，还是血小板衍化生长因子受体(PDGF-R)和干细胞因子(SCF)受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。但是，它不影响其他刺激因子如表皮生长因子(EGF)、胰岛素及佛波醇酯介导的信号传递。自1998年6月～2000年5月，共有83例干扰素耐药或不耐药的CML慢性期患者参加了剂量为25～1000mg·d-1的I期临床试验。接受＞140mg剂量的全部73例患者获得完全血液学缓解。剂量为300～600mg的患者中，54％(29／54)有细胞遗传学的缓解[9]。

KIT蛋白是c-kit原癌基因产物，为跨膜受体酪氨酸激酶[10]。胃肠间质瘤（GISTs）中大多数表达KIT蛋白, 对CD 117（KIT蛋白的抗原性抗体）阳性的转移或复发性胃肠间质瘤，甲磺酸伊马替尼有很高的客观有效率（PR，53.7%；SD，27.9%），但无获得CR者。有效者的中位客观起效时间为13周，缓解持续超过46周[11]。

表1 肿瘤分子新靶点治疗药物的基本特征

通用名及 商品名 制造商 上市时间及地 点 规 格 剂量及用法 主要 副作用

利妥昔单抗 Rituximab Rituxan[3] Mebthera 美罗华 Genentech, Inc. Nov 26, 1997， 美国 100mg/10ml 500mg/50ml 375mg/m2，每周1次静滴，4次 过敏反应

曲妥珠单抗 Trastuzumab Herceptin[4] 赫塞汀 Genentech, Inc. Sep 25, 1998， 美国 440mg/30ml 初次静滴4mg/kg，>90分钟，先于化疗用。随后每周2mg/kg，30分钟，与化疗同时。直到治疗失败。 心脏毒性

甲磺酸伊马替尼Imatinib mesylate[2] Glivec Gleevec 格列卫 STI571 Novartis May 10，2001， 美国 100mg 400 mg/d，口服，直至疾病进展 皮疹，腹泻

吉非替尼 Gefitinib Ire a[2] ZD1839 易瑞沙 AstraZeneca Jul 16, 2002， 日本 May 5, 2003， 美国 250mg 250mg/d，口服，直至疾病进展 间质性肺病，皮疹，腹泻

Bortezomib Velcade[2] Mille ium Pharmaceuticals,Inc. May 13 , 2003， 美国 3.5 mg 1.3 mg/m2，静注，2次/周，连续2周，每3周一疗程，直至疾病进展 疲劳，恶心，腹泻

西妥昔单抗 Cetuximab Erbitux[5] IMC-C225 ImClone Systems, Inc. Feb 12, 2004， 美国 100 mg/50ml 初次静滴400 mg/m2 ，120min，随后每周250 mg/m2，60min，直到治疗失败。 过敏反应，呼吸困难，低血压

Bevacizumab Avastin[6] Genentech, Inc. Feb 26, 2004， 美国 100 mg/4ml 400 mg/16ml 5 mg/kg, 每2 周1次，静滴，直至疾病进展 胃肠穿孔，出血，心衰

Erlotinib Tarceva[2] OSIPharmace-uticals,Inc. Nov 18, 2004， 美国 25 mg, 100 mg 150 mg 150mg/d，口服，直至疾病进展 皮疹，腹泻

表2 肿瘤分子新靶点治疗药物的基本特征

通用名 分 类 靶 点 靶 点 检 测 适 应 证 合用药

利妥昔单抗 IgGl 152kD CD20抗原，膜外 需要 难治或复发的滤泡型B细胞NHL，弥漫性大B细胞型NHL CHOP 方案等

曲妥珠单抗 IgG1 145kD EGFR, HER-2/ c-er -2，酪氨酸激酶受体，膜外 需要， ＞２＋ 转移性乳腺癌 泰索帝，葸环类药物

甲磺酸伊马替尼 苯氨嘧啶的衍生物 Ph CD117 需要 慢性髓细胞白血病及急性淋巴细胞白血病恶性胃肠道间质瘤 ±化疗 单药使用

吉非替尼 C22H24ClFN4O3 化合物 EGFR-TK 膜内 不需要 铂类、泰素帝等化疗失败的 CLC 与化疗合用不增加疗效

Bortezomib modified dipeptidyl boronic acid. 化合物 proteasome 不需要 复发或难治的多发性骨髓瘤 单药使用

西妥昔单抗 IgG1 152Kd EGFR,HER1/c-Er -1 需要 转移性大肠癌 ±化疗，如CPT-11/FU

Bevac

[1] [2] 下一页