近年来热疗因其安全有效而逐渐成为继以手术﹑放化疗﹑生物治疗后的又一种抗肿瘤手段。由于热疗毒副反应低，而且与其他治疗方法如化疗﹑放疗等有协同作用,故现在热疗正逐渐应用于肿瘤的综合治疗中。热疗与化疗联合治疗肿瘤近年来发展很快，在这方面已经进行了大量的实验和临床研究，并且取得了很大的进展，同时产生了“热化疗”这个新的名词，现将热化疗的研究进展综述如下。

1 热疗与化疗

1.1 热疗与化疗协同作用机理 热本身会对细胞产生直接的细胞毒效应，在43°C以上的高温对细胞有显著的杀伤作用。而热疗与化疗联合应用往往可以起到协同的作用，其机制有以下几方面：①加温使某些化疗药物如铂类、ADM和MMC等的细胞毒性增强。Klostergard等在体外发现单独热疗的抗肿瘤作用较小，但一旦与化疗药物如Carbo合用，则明显增加其抗大肠癌细胞的能力。另外Cividalli等也在鼠的乳腺癌细胞中发现水浴43.2°C 1小时联合泰素和表阿霉素治疗效果要好于单独化疗。②加温改变了化学药物的药代动力学，使肿瘤局部血流量增多，从而使瘤内的药物浓度增加，而且加温与化疗同时进行要比加温后使用化疗瘤体内药物浓度高。Hone 等发现加温改变了马法兰在小鼠体内的药代动力学，使曲线下面积(AUC)增加，同时肿瘤内的药物浓度也相应增加。③加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用，以及使某些蛋白质变性，故加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药 。如Heitinga等研究发现加温能增强细胞对DDP的敏感性的作用在耐药和非耐药二种细胞中是一致的。④有研究发现加温使肿瘤细胞产生高浓度的一氧化氮，与化疗合用增强细胞毒性。⑤加温与化疗的协同作用可能还在于加强某些基因的表达及增强IL﹑TNF和其他细胞因子的作用等因素有关。由此可见，加温与化疗的协同作用机制是多方面的。由于各种细胞株以及各种药物的特性不同，因此对热化疗的反应也是不同的。

1.2 热化疗的实验研究 大量的临床实践及生物实验表明热疗合并放疗和/或化疗有明显的互补与增敏效果。笔者曾对加温与丝裂霉素、长春酰胺及顺铂对人肺腺癌细胞的联合作用进行了较全面的观察和分析。实验共分四组：对照组为人肺腺癌细胞系(D6)常规培养；加温组为43°C加热2小时；加药组为MMC VDS DDP联合作用3小时(37°C)；药物加温组为MMC VDS DDP联合作用的同时43°C加温2小时后药物继续作用1小时(37°C)。结果：①从细胞增殖动态变化结果显示，药物和/或加温处理的4～8小时，各组细胞的生长无多大差异，24小时后各组间出现明显差异，单纯药物及药物联合加温组细胞生长明显受抑，其中以药物和加温联合作用最明显，细胞数恢复缓慢。②从流式细胞术的周期分析结果提示，单纯加温在作用后的8小时G0/G1期细胞有一定程度的减少，G2 M期略有上升，至24小时基本接近对照组，且没有产生明显的亚二倍体DNA凋亡小峰。单纯药物在作用后的8小时S期细胞阻滞最明显，至24小时S期阻滞现象逐渐解除，并出现细胞G2 M期的阻滞，而G0/G1期细胞明显下降，并出现较明显的凋亡小峰，48小时后细胞逐渐恢复，且凋亡率下降。药物联合加温在作用后的早期对细胞周期有微弱的影响，至24小时出现非常明显的S期阻滞，S期细胞达88.18%，且出现G0/G1期细胞的明显下降，开始出现明显的凋亡小峰，作用至48小时后，S期阻滞逐渐解除，并出现明显的G2 M期阻滞，且细胞恢复缓慢，凋亡率逐渐增加。可见药物和加温联合作用对细胞周期及凋亡的影响较明显。③从电镜观察结果显示，单纯加温组细胞形态完整，细胞损伤小，单纯药物作用后24小时引起较明显的细胞损伤，细胞内空泡较多，有些细胞出现染色质边聚，微绒毛消失等现象，至72小时细胞形态逐渐恢复。药物联合加温对细胞损伤最明显，整体细胞均有不同程度的损伤，细胞内空泡较多，可见核边聚、微绒毛消失现象，进一步发展，胞核碎裂并形成凋亡小体，呈现典型的凋亡变化。本研究结果显示加温联合化疗药物对D6细胞有明显的协同杀伤作用，并且加温能增强药物诱导细胞凋亡，为开展热化疗的临床应用提供了理论依据。

1.3 热化疗的临床应用 目前，热化疗应用较多的是局部热疗与全身化疗或局部化疗的结合。应用全身热疗由于技术要求高，且有一定危险性，故应用不广。临床上已较为成熟的做法有腹腔热灌注化疗(HI-PC)和肝动脉插管热化疗及肢体的局部热化疗等。

1.3.1 区域热疗与化疗

1.3.1.1 局部热疗与全身化疗 全身化疗与局部热疗联合对于一些原发或转移性的肿瘤有一定疗效。自1999年12月～2000年12月我们用化疗联合热疗治疗中晚期肺癌35例，均有病理学或细胞学证实为肺癌，其中鳞癌11例，腺癌22例，小细胞癌2例；初治9例，以往曾用放化疗26例；ⅢA期3例，ⅢB期6例，Ⅳ期26例。非小细胞肺癌用MVP方案：MMC 6-8mg/m2 d1 VDS 4mg/次d1，d8 DDP80-100mg/ m2 d1- d3；小细胞肺癌用EP/CAO方案：VP-16 0.1 d1- d3 DDP 80-100mg/ m2 d1- d3 或CTX 600mg/ m2 d1 ADM 40mg/m2 d1 VDS 4mg/次d1。上述方案均为3周重复，每例病人用2～6周期化疗，平均3.4周期。热疗选用内生场热疗系统对肺部病灶加温，输出功率600W～800W，频率36.40mHZ，加温至41°C ～43°C，60～90分钟，采用TC-2型高阻导线无扰测温仪进行测温。热疗在化疗结束后或与化疗同时进行，每例病人热疗次数5～20次，平均10.3次，每次热疗间隔时间72小时。结果CR 2例(5.7%)，PR 19例(54.3%)，SD 11例(31.4%)，PD 3例(5.6%)。主要毒性反应为化疗所致的骨髓抑制及胃肠道反应，另外有3例病人热疗当天发热38°C ～39°C ，未用药，第2天即热退。有1例病人局部皮肤出现小水泡、发红，对症处理后迅速好转，未见热疗引起的其他不良反应。I els等用局部热疗联合EIA(VP16 IFO ADM)方案治疗59例高度恶性软组织肉瘤患者。结果CR 1例(2%)，PR 8例(15%)，MR 13例(25%)。术后病理证实肿瘤组织完全坏死6例(10%)，大于75%的肿瘤组织坏死12例(20%)。治疗相关的毒性反应完全可以耐受。中位生存期52个月，5年生存率为49%(95%CI:36％～61%)，明显要好于单独化疗。而章岳山等用微波区域加热合并化疗治疗肺癌得到79.17%的总有效率，并且指出局部加温能使全身体温得到不同程度的提高而不必达到全身热疗的技术要求。

1.3.1.2 局部热疗与胸﹑腹腔热灌注化疗 对于腹腔和盆腔的恶性肿瘤，即便实施了根治性的手术，仍有大部分会出现腹﹑盆腔肿瘤转移而死亡。一些腹膜腔以外的恶性肿瘤也有一部分最终会出现腹腔转移。由于腹膜腔容积大，故肿瘤细胞扩散较广，而腹腔热灌注化疗是利用热疗﹑局部化疗和大容积腹腔灌洗相结合的作用，因此对中晚期腹腔肿瘤有较好的疗效。另外腹腔灌注使

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