随着社会和科技的发展，癌症治疗观念正在发生根本性的改变，即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。应用靶向技术向肿瘤区域精确递送药物的“靶向治疗”和利用肿瘤特异的信号传导或特异代谢途径控制的“靶点治疗”是近年来肿瘤研究的热点。根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为二大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。本文就血管靶向肿瘤治疗作一探讨。

恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管密切相关，肿瘤区域的新生毛细血管是肿瘤赖以生长和生存的物质基础，肿瘤细胞需要新生血管为迅速生长的肿瘤提供营养和排出代谢废物。早在七十年代初就有人提出把抑制肿瘤血管形成作为肿瘤治疗的一个途径，随后这种以肿瘤血管为靶标的治疗策略——肿瘤血管靶向治疗(Tumor vascular targeting therapy)逐步发展成为当今肿瘤领域研究的主攻方向之一。血管靶向治疗的前提就是在肿瘤新生血管内皮细胞表面必须存在组织特异的分子作为靶向治疗的靶标，而通过这些靶标，抑制肿瘤区域的血管形成从而可以控制肿瘤的生长。目前的研究已经发现了一些特异性分子，如血管内皮细胞生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、组织因子（Ti ue Factor, TF）等。

能够刺激血管形成的因子较多，VEGF是其中最重要的生长因子，它可直接作用于血管内皮细胞，刺激其有丝分裂的发生，从而促进新生血管的生长，是最重要的血管形成因子之一。许多恶性肿瘤细胞均有自分泌VEGF的功能，发生游走转移的肿瘤细胞在局部可以释放VEGF刺激局部血管的形成。VEGF主要表达于肿瘤细胞，并不表达或低表达于血管内皮细胞，如目前开发的Avastin就是针对VEGF的单克隆抗体，可以封闭VEGF，使VEGF不能与其受体相结合，同时可以针对肿瘤细胞起作用。因此以VEGF为靶向的抗肿瘤治疗属于肿瘤细胞靶向，而非血管靶向。

大量的研究发现，肿瘤区域新生血管高表达VEGF的受体（VEGFR），是为肿瘤部位所特有的，因而可以作为血管靶向治疗的理想靶点。已发现的VEGF受体有三种：VEGFR1 （FLT-1）、VEGFR2（FLK-1、KDR）和FLT-4，由含7个免疫球蛋白样结构的细胞外区、膜区及酪氨酸激酶区组成，均是跨膜受体。其共同特点是催化域内有酪氨酸激酶插入区，该酪氨酸激酶的活性通过受体和配体结合而激活，由受体磷酸化而引起细胞内许多酶和其他反应，但在细胞的生长和分化中起重要作用而与内皮细胞的增殖和血管生成有关的只有FLK-1(KDR)[1]。它在胚胎血管内皮细胞中表达较高，而在成熟血管内皮细胞表达下降。在肿瘤组织中，FLK-1主要表达于肿瘤血管内皮细胞，而在肿瘤上皮细胞中不表达或低表达。这说明Flk-1在促进血管发生及再生中起着非常重要的作用。在VEGFR系统中，可以通过应用特异性酪氨酸激酶抑制剂达到血管靶向治疗的目的。一些针对VEGFR1 (Flt-1)、VEGFR2 (Flk-1)酪氨酸激酶的小分子活性物质也正在进行临床试验。

SU5416是VEGFR-2(Flk-1) 酪氨酸激酶强抑制剂。在体外，SU5416抑制内皮细胞增殖，在体内，显示了广泛的抗肿瘤活性。在临床I期试验中，最常见的副作用是恶心、呕吐、头痛、腹泻、疼痛和发热等。剂量限制性毒性主要是头痛和喷射性呕吐。在19例进展期恶性肿瘤的病人中，SU5416与健择、顺铂的联合治疗中，发生了肺栓塞、心肌梗塞和脑血管意外。考虑到严重的毒副反应，SU5416已经停止临床试验[2~4]。

ZD6474是一种口服给药的小分子VEGFR2 (KDR)抑制剂，同时对表皮生长因子受体(EGFR)也有一定的抑制作用。在临床前动物移植瘤模型中，ZD6474 显示了对肿瘤生长的剂量依赖性效果。在 I 期临床研究中ZD6474有良好的耐受性。随着剂量的增加，可能出现III度血小板减少、腹泻和皮疹。

SU6668也是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能靶向性抑制VEGFR-2 (Flk-1)、血小板源性生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子受体(bFGFR)[5]。在临床前的动物实验中，SU6668能明显抑制小鼠移植瘤的生长。但遗憾的是，与SU5416一样，在I期临床试验中发现SU6668有非常严重的毒性作用。因此，临床试验只能终止。一个随机治疗小细胞肺癌 II期临床试验显示了在诱导化疗或放疗后，ZD6474能够获得部分肿瘤的退缩，该研究仍在进行之中。

CP-547,632是另一种抗血管的口服小分子VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制剂，也能靶向性抑制内皮生长因子受体、血小板来源生长因子受体和其它酪氨酸激酶。在体外试验中，CP-547,632 抑制内皮细胞的增殖，导致小鼠肺癌移植瘤的退缩。I期临床试验显示了良好的耐受性和低毒性[6,7]。其它的酪氨酸激酶抑制剂还有CO-358,774、PTK787/ZK225846、ZD4190和ZD6474等。

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂只能抑制血管内皮细胞的再生（即抗血管再生），因此控制肿瘤的程度有限。而抗血管内皮细胞靶向治疗这一途径与以往的抗血管形成疗法截然不同， 因为它的目标并不阻止肿瘤血管的生长，而是迅速且选择性地摧毁肿瘤供血的毛细血管，切断肿瘤血供，导致肿瘤缺血坏死。由于在肿瘤组织内血管内皮细胞远较肿瘤细胞少，每根毛细血管滋养数百个肿瘤细胞，摧毁肿瘤区域的毛细血管所产生的抗癌效果要比攻击大的瘤负荷容易得多。因此，目前普遍认为针对肿瘤新生血管内皮细胞的治疗比抗血管形成治疗有更广阔的应用前景。根据有关学者总结，抗肿瘤血管形成是以血管为靶的导向治疗，较以往以肿瘤细胞为靶的导向治疗具有优越性：①因肿瘤血管有其共性，可用于多种实体瘤的治疗（特别是转移瘤）；②抗血管形成药物不要求破坏所有内皮细胞，部分细胞破坏造成的血管阻塞即可发挥抗肿瘤作用；③抗体治疗效果好，a抗体注入后可直接与血管内皮细胞结合，不需穿透血管，没有因抗体分子大而不能进入肿瘤区的问题；④靶向肿瘤血管内皮细胞，不存在内皮细胞突变的问题，亦不存在影响全身其他血管内皮细胞的问题等。

抗flk1抗体 美国纽约ImClone的科学家们研制出的抗VEGFR-2的单克隆抗体，可以与受体的细胞外结构域结合[8]。这种单抗能够强有力地拮抗VEGF与VEGFR-2的结合以及产生的信号传导，还能在体外拮抗VEGF诱导的内皮细胞生长。早期研究工作主要是大鼠抗小鼠flk1单抗的研制，也就是DC101[9]。在血管

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