中国医学科学院 协和医科大学肿瘤医院 徐兵河

实体瘤骨转移引起的骨骼并发症已经越来越为临床医师所关注。本次会议上介绍了乳腺癌、肺癌骨转移诊疗的基本原则、新发展以及双膦酸盐治疗骨转移的专家建议。

会议中专家指出,65%~75%的乳腺癌患者、30%~40%的晚期肺癌患者将发生转移性骨病,前列腺癌和多发性骨髓瘤患者中也有相当比例发生转移性骨玻转移性骨病引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫以及相关治疗带来的痛苦,将严重影响患者的生活质量、独立生活能力及自主活动能力。

骨转移治疗的基本目标是缓解疼痛,恢复功能;预防或延缓骨骼相关事件(SRE)的发生。对于骨转移进行常规治疗(如放疗、化疗、止痛治疗以及乳腺癌内分泌治疗等)控制病情的同时,推荐使用双膦酸盐预防SRE,缓解转移性骨痛。双膦酸盐是内生性磷酸盐的同分子异构体,被破骨细胞选择性吸收后可诱导其凋亡、抑制旧骨吸收,已被公认为预防和治疗骨相关事件的主要药物。在双膦酸盐同类产品中,第三代双膦酸盐伊班膦酸(邦罗力?誖)能快速持久地缓解骨痛,肾脏安全性卓越,受到了与会专家广泛关注。

有效预防骨转移的SRE改善生活质量

建议静脉注射双膦酸盐治疗肿瘤骨转移引起的骨骼并发症,每3~4周重复1次。

双膦酸盐对总生存没有影响,但可减少 SREs 30%~50%,对SREs出现的时间略有影响,其中邦罗力不仅疗效显著,还是目前唯一证实能改善生活质量的双膦酸盐。

早在2004年,静注邦罗力治疗乳腺癌患者的全球多中心关键性试验(MF 4265)已证实,邦罗力能有效减少SREs:邦罗力组新骨骼事件发生率明显低于安慰剂组,相关风险下降40%,同时邦罗力6 mg组病人首次发生骨骼事件的时间亦明显晚于安慰剂组(表1)。转移性骨病由于其并发的骨相关事件,严重影响患者的生活质量。在此试验中,邦罗力6 mg能全面改善患者的生活质量(包括躯体功能、情感功能、社会功能,图1),这也是目前唯一有相关生活质量报道的双膦酸盐。

快速显著缓解骨转移所致的疼痛

建议双膦酸盐可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用。

MF 4265试验中邦罗力6 mg组乳腺癌患者骨痛的缓解亦明显优于安慰剂组,且此疼痛的缓解可以维持整个2年的治疗期(图2)。在缓解骨痛的同时,患者止痛剂的使用亦明显少于安慰剂组。

2005年ASCO年会上 Kritikos等比较了伊班膦酸6 mg与帕米磷酸90 mg,q4w×6 个月治疗肺癌或乳腺癌骨痛的疗效。根据线性模式自我评估(LASA)骨痛评分结果显示,接受邦罗力治疗的患者疼痛缓解程度较帕米膦酸组显著,且运动能力和生活质量优于接受帕米膦酸治疗的患者,证实伊班膦酸疗效优于帕米膦酸(表2)。2006年ASCO的另一项研究证实,伊班膦酸负荷剂量(6 mg,2小时静注,连续3天)可以在应用第2天获得明显的镇痛疗效,由于邦罗力卓越的肾脏安全性,强化剂量方案没有剂量限制性肾脏毒性,可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用,是快速缓解肺癌骨痛的理想治疗方案。

卓越的肾脏安全性

尽管双膦酸盐可有效预防和治疗骨相关事件,缓解骨痛,但资料表明,临床实际工作中双膦酸盐引起的肾损害发生率可能高于9%~11%,而邦罗力显示了卓越的肾脏安全性。一项比较邦罗力与唑来膦酸的研究显示,邦罗力的肾脏安全性显著优于唑来膦酸,单个病人每年的肾脏不良事件发生次数显著降低[血肌酐(SCr)升高:邦罗力0.18,唑来膦酸1.03;肾小球滤过率(GFR)降低:邦罗力0.89,唑来膦酸2.93 <0.0001,图3]。在MF 4265试验整个治疗期中,患者在治疗1年时,邦罗力6 mg组与安慰剂组的肾脏损害比率为2%和4%,治疗2年时,邦罗力6 mg组与安慰剂组的肾脏损害比率为6%和12%,邦罗力组肾脏损害比率甚至低于安慰剂组(图4),提示长期使用邦罗力引起的肾脏损害与安慰剂相当。

由于邦罗力具有高度的肾脏安全性,专家们认为,对于肾功能不全患者,即使肌酐清除率低至30 ml/min,也无需调整药物应用剂量,在药物配伍时可免除肾损害加大的担心,临床应用十分方便。即使15分钟内快速静脉输注对肾功能影响也极小,为患者提供了极大方便。

专家建议

◆ 骨转移的诊断

出现骨痛、骨折、碱性磷酸酶升高、高钙血症等可疑骨转移的肿瘤患者推荐使用骨放射性核素扫描(ECT)作为常规初筛诊断检查,对骨ECT扫描异常的患者,应该针对可疑骨转移灶部位进行MRI、CT或X线拍片检查,以确诊骨转移。

◆ 治疗中的不良反应及监测

唑来膦酸用于肾功能障碍病人时需调整剂量,避免与肾脏有毒性的药物连用且应避免滴注时间过快;建议所有病人均应定期(3~6个月)监测蛋白尿,如24小时尿蛋白>500 mg应考虑停药直到病人肾功能恢复正常。一旦出现使用中监测到明确与双膦酸盐类药物相关的严重不良反应、治疗过程中出现肿瘤明显恶化和重要脏器转移并危及生命、临床医生认为需要停药等情况时,应即刻停药。

邦罗力是安全的双膦酸盐药物,对于肾功能不全的患者不需调整剂量,可以快速静滴并应用负荷剂量,无需检测肾脏不良事件。由于邦罗力使用便捷,疗效显著、安全性高,值得推荐。

◆ 治疗间期

双膦酸盐的治疗间期尚无定论,建议应持续用药直到病人的一般情况( )显著下降或病人不能耐受。一般情况下不少于6个月。