任 军 张燕军 黄若宇 尤向辉 贾军 斯晓明 黄颍 陈衍 张红梅

【摘要】 目的：研究自体外周血造血干细胞移植（auto- CT）支持下的大剂量化疗(HDC)治疗晚期恶性实体瘤的疗效及安全性。方法：自1999年10月至2003年12月，我们采用自体外周血造血干细胞移植结合大剂量化疗治疗各种晚期恶性实体瘤共112例。化疗联合G-CSF 5-10μg/Kg/日动员外周造血干细胞，采集单个核细胞。分为单周期大剂量化疗和多周期大剂量化疗2组，给予干细胞移植支持下大剂量化疗。预处理方案因病种不同而异，肺癌、乳腺癌采用多西紫杉醇（泰索帝）为主的方案；恶性淋巴瘤采用环磷酰胺为主的方案；恶性软组织肉瘤采用以异环磷酰胺为主的方案。评价HDC治疗实体肿瘤客观缓解率和治疗相关的毒性反应，以及随访1年肿瘤无进展生存率和总体生存率。 结果：肿瘤总体客观缓解率（CR PR）为67.6%（73/112），单周期HDC组总有效率为60.5%（26/43），多周期HDC组总有效率为76.8%（53/69）， P＜0.05，两组间存在统计学差异。86例可随访1年患者中，1年无病生存率57.0%（49/86），1年总生存率89.5%（77/86），单周期HDC组1年无病生存率48.5%（16/33），1年总生存率84.8%（28/33），多周期HDC组1年无病生存率62.3%（33/53），1年总生存率92.5%（49/53），两组间经方差分析，P＜0.05，存在统计学差异。非血液学毒性主要为恶心、呕吐、腹泻以及粘膜炎和神经系统毒性，以恶心、呕吐等胃肠道反应发生率最高，为86.6%，Ⅲ-Ⅳ度胃肠道反应发生率仅为25%。未见持久和严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍。结论：多周期HDC有较高的客观缓解率和1年无进展生存率和总生存率，Ⅲ-Ⅳ 度非血液学毒性发生率较低，患者耐受性良好。

自体造血干细胞移植技术相对于异基因造血干细胞移植具有不存在移植排斥反应、移植相关死亡率低等明显优点，应用于恶性血液系统疾病治疗取得良好效果。自20世纪90年代推广应用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、生殖细胞肿瘤等恶性实体肿瘤的治疗，在某些病种如恶性淋巴瘤[1]、睾丸生殖细胞肿瘤[2]取得了良好效果，但是在肺癌、乳腺癌等各种高发肿瘤，目前对其疗效及作用仍有争议[3，4]。我们采用自体造血干细胞移植技术结合大剂量化疗治疗晚期恶性实体肿瘤112例，初步结果表明大剂量化疗虽然毒性反应较普通化疗重，但近期有效率高，多周期大剂量化疗似有增加远期生存率和延长生存期趋势，仍不失为一种晚期恶性实体肿瘤的有效治疗手段。现将我们所研究的结果报告如下。

1 材料和方法

1.1 一般临床资料 1999年10月～2003年10月，共采用自体外周血造血干细胞移植支持下大剂量化疗治疗各种晚期恶性实体瘤112例，患者一般特征见表1。

表1 病例一般情况

病 种 例数（例） 分期 中位年龄（岁） 性别男/女 中位K 评分 中位化疗周期数（周） 既往放疗（例）

Ⅲ期 Ⅳ期

乳腺癌 33 12 21 59.4 0/33 92.7 3.9 29

非小细胞肺癌 24 15 9 58.4 18/7 87.1 4.3 11

小细胞肺癌 9 4 5 56.7 7/2 86.7 3.6 1

精原细胞瘤 8 3 5 52.9 8/0 95 2.0 5

软组织肉瘤 6 2 4 42.3 6/0 85 2.5 3

淋巴瘤 7 5 2 34.2 6/2 90 5.6 4

多发性骨髓瘤 7 7 0 50.7 5/2 90 2.4 0

卵巢癌 18 4 14 56.5 0/18 90 5.4 11

总计 112 55.0(14-7) 48/64 90(70-90) 4(0-16) 64

1.2 选择标准：

1.2.1 入组标准 ①经病理组织学或细胞学确诊的恶性肿瘤患者，具有可客观评价病灶；②无重要脏器功能障碍；③一般状况K 评分≥70分，预计生存期≥6月；④与末次放、化疗间隔≥4周，入组时检查白细胞4.0～10.0×109/L，血色素95～165g/L，血小板75～300× 109/L；⑤骨髓增生活跃；⑥自愿签署治疗知情同意书。

1.2.2 剔除标准 ①rhG-CSF动员后外周血，白细胞经5天以上才能从升至3.0×109/L者；②动员后外周血CD34 细胞＜20×103/ml者。

1.3 治疗方法

1.3.1 动员方案 全组均采用化疗联合rhG-CSF 6-10μg/Kg/日动员，动员化疗方案见表2。化疗后外周血白细胞下降至最低点（约WBC≤1.0×109/L），并出现回升时（约在化疗后6～8天），开始用rhG-CSF，分1～2次皮下注射；采集前1h给与rhG-CSF 300μg皮下注射，地塞米松注射液10mg 静推。

表2 动员化疗方案

病种 总例数 多西紫杉醇（DXL）100～120mg/m2 紫杉醇（TXL）175～190mg/m2 环磷酰胺（CTX）4.0g/m2或异环磷酰胺（IFO）6.0g/m2

乳腺癌 33 16 12 5

肺癌 33 15 13 5

精原细胞瘤 8 3 4 1

软组织肉瘤 6 3 2 1

淋巴瘤 7 3 2 2

多发性骨髓瘤 7 2 3 2

卵巢癌 18 8 6 4

总计 112 50 42 20

1.3.2 预处理方案 我们根据病种不同，参考国内外资料设计相应预处理方案，共有44例患者接受1次大剂量化疗，66例患者接受2周期以上大剂量化疗。各病种使用预处理方案见表3，具体方案组成如下：

1.3.2.1 CTX/C /VP-16

CTX 1.5～2 gm/m2/d ×3～4 days

C 250 mg/m2/d× 3～4 days

VP-16 250 mg/m2/d× 3～4 days Or VM-26 150 mg/ m2/d × 3～4days

1.3.2.2 IFO/EPI

Ifosfamide 16～18gm/m2

Epiribicin 80～90mg/m2

1.3.2.3 DXL/C /THEPA 或DXL/C /VP-16

DXL 100～120 gm/m2/d ×1 days

C 250 mg/m2/d× 3～4 days

Thiotepa 150 mg/m2/d × 3

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