草酸铂（Oxaliplatin）和开普拓（CPT-11）。希罗达是5-FU的前药，口服后经肠粘膜迅速吸收，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5-DFCR，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5-DFUR，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为FU而其作用。比较应用希罗达或Mayo方案治疗1207例晚期大肠癌，有效率（RR）为18.9%～24.8%:15%～15.5%，经统计学处理有显著差异。

开普拓（CPT-11）是半合成水溶性喜树碱衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，通过与拓扑异构酶I-DNA断裂单链复合物结合为稳定的复合物，抑制拓扑异构酶I对DNA断裂单链的重新链接作用。CPT-11单药治疗晚期大肠癌，初治RR18～24%;复治RR10%。联合CF/5-FU无论RR、TTP（疾病进展时间）和OS（总存活时间）均明显优于CF/5-FU。1070例的随机研究结果提示，CPT-11/CF/5-FU RR34.8%～39%，TTP6.7～7个月，OS14.8～17.4个月;单用CF/5-FU RR21%～21.9%，TTP4.3～4.4个月，OS12.6～14.1个月，各组间P<0.05。最近，中国医学科学院肿瘤医院内科胃肠道癌专业组完成了CPT-11联合LV5-FU2治疗中国人大肠癌的I期临床研究，推荐CPT-11180mg/m 2 每2周重复联合LV5-FU治疗晚期胃肠道癌。CPT-11的剂量限制性毒性为延迟性腹泻，及时处理化疗相关急性胆碱能综合征，出现腹泻后及时应用易蒙停等止泻药物，可减少甚至避免严重腹泻的发生。

草酸铂（L-OHP）为二氨环己烷的铂类化合物，与DNA链形成交联，阻断其复制和转录。L-OHP联合CF/5-FU，可使既往对CF/5-FU耐药的晚期大肠癌恢复疗效，L-OHP与5-FU还有协同作用 ［15］ ，另外，L-OHP与胸苷合成酶抑制剂、CPT-11和健择Gemzar）也有协同作用。L-OHP的推荐剂量强度主要有130mg/m 2 ，q3w和de Gramomt的85mg/m 2 ，q2w。通过3位作者比较FOLFOX（L-OHP85mg/m 2 ，d1/CF200mg/m 2 ，d1d2/5-FU400mg/2bolus d1d2，600mg/m 2 ，civ22hrs d1d2，q2w）、IFL（CPT-11/CF/5-FU）、L-OHP/CPT-11和CF/5-FU不同化疗方案治疗晚期大肠癌1467例，证明FOLFOX方案有效率最高（RR38%～50%），TTP较长（7.9～9.0个月），总存活时间最好（18.6月） ［12］ 。分析美国ASCO2001年和2002年3848例晚期大肠癌应用L-OHP治疗的结果，2875例16个一线联合化疗，中位RR45.8%（40%～72%）;973例10个二线联合化疗，中位RR23%（12%～37.5%）。17个有关联合化疗剂量强度的17个临床研究，推荐三周疗法L-OHP120mg/m 2 ～ 130mg/m 2 ，双周方案85mg/m 2 ，每周给药法60mg/m 2 。ASCO2003年会有近70篇有关L-OHP的报告，其中较多作者介绍L-OHP与CPT-11在晚期大肠癌中的应用，L-OHP的剂量强度无明显改变。考虑到晚期大肠癌患者一般情况较差，既往多接受过辅助化疗，应用含L-OHP方案作为二线化疗时，作者认为L-HP85mg/m 2 的双周方案，连续治疗6个周期有更好的治疗益处比率。L-OHP的骨髓抑制不严重，罕有超过Ⅲ度。恶心呕吐也较常见，L-OHP与CF/5-FU合用会增加5-FU相关的胃肠道毒性，但较少因严重恶心呕吐终止化疗者。L-OHP引起的剂量限制性外周感觉神经毒刑性与DDP有异有同。一过性的急性症状比较常见（可见于80%～95%的患者），常在治疗的第一周期出现，症状一般轻微，可在输液的数小时内发生，为一过性，时间短暂，特点为冷触发或冷激惹，有感觉异常或障碍，偶尔伴有肌肉痉挛、“抽筋”或神经肌肉强直，四肢末梢、口周、口和咽颊区为多发区，与输液速度相关。当L-OHP总量达780～850mg/m 2 时，有10%～15%的患者会出现积蓄性感觉神经病变，与化疗放案无明显依赖性。这种中度感觉神经病变在整个化疗周期中持续存在，继续加重可引起神经功能受损，导致活动困难、感觉共济失调，停止化疗后症状有可能改善或恢复。

肝脏是大肠癌的主要转移部位，确诊时，25%的大肠癌患者已经存在肝转移，50%以上的大肠癌患者最终会发生肝转移。手术切除是治疗大肠癌肝转移的有效手段，然而，仅有10%～25%的肝转移患者适合手术切除。有报告115例不能手术切除的肝转移，应用L-OHP/CF/5-FU方案，RR59%，TTP12个月，MST24个月，5年生存率28%，7年17%，其中77例以前不能切除的肝转移有可能获根治性切除，其中58例转移病变肉眼完全切除;48例切缘净，中位TTP17个月。77例患者分期降低和手术切除的患者中位存活48个月，5年生存率50%，7年生存率30% ［13］ 。法国也有作者报告不能切除的肝转移872例，其中710例接受L-OHP/CF/5-FU的3周5天疗法，95例肝转移获手术切除，与既往425例可切除的肝转移患者比较，化疗后获2次切除的肝转移患者3，5，7，10年存活均与之相似。由于L-OHP可使不能切除的肝转移瘤变为可切除，作为新辅助化疗，有35%的肝转移获切除，而且存活超过5年，认为L-OHP应成为大肠癌转移病变的一线化疗 ［14］ 。近年来，CPT-11或L-OHP联合CF/5-FU治疗晚期大肠癌，使不能手术切除的肝转移患者增加了治疗机会。由于CPT-11和L-OHP可使不能切除的肝转移瘤变为可切除，作为新辅助化疗，有35%的肝转移获切除，而且存活超过5年，认为CPT-11和L-OHP应成为大肠癌转移病变的一线化疗晚期大肠癌的化疗应该个体化。对于胸苷合成酶高表达者，应给与胸苷合成酶抑制剂如Raltitrexed（雷替曲塞），肝动脉化疗也可改善胸苷合成酶阳性患者的预后。EGFR和p53过度表达者预后不佳，晚期大肠癌患者可试用单克隆抗体。已有报告Edrecolomab（171A）可改善III期大肠癌根治术后的存活，优于CF/5-FU。另一个单抗Cetuximab（IMC-C225）可选择性的与EGFR相结合，与CPT-11联合用于耐药的晚期大肠癌，RR17%，SD37%，有可能改善高度耐药的EGFR阳性表达患者的疗效和存活，可作为此类患者的一线化疗。TS-1（暂无中文译名）是5-FU的前药加CDHP和OXO两种调节剂的口服药，CDHP可抑制5-FU的水解酶，使肿瘤细胞内5-FU的浓度更高，维持时间更长。

3 小结

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，确诊时有25%的患者已经存在转移病变，根治术后50%的患者会发生复发或转移，因此，绝大多数结直肠癌患者需要化学治疗。多年来的临床研究表明，根治术后辅助化疗可明显改善结直肠癌的生活质量和存活。术后辅助化疗的常用放案仍为CF/5-FU，比较不同给药方法（包括每月一次连续5天的Mayo方案、每周1次持续1年的5-FU 左旋咪唑方案、de Graˉmont的双周方案以及高剂量CF等），无复发存活和5年生存率无统计学差异。2003年美国ASCO年会上de Gramont介绍的L-OHP联合LV5-FU2的FOLFOX方案用于结直肠癌根治术后的辅助化疗，无复发存活和总存活优于CF/5-FU方案，可作为高危因素较多的结直肠癌患者的辅助化疗方案。对于有化疗禁忌证或老年（>

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