15]。研究表明血管抑素的重组体能够抑制各种各样原发性和转移性肿瘤的生长。Drixler等[16]研究了部分肝切除术后持续皮下注射血管抑素对结肠癌肝转移的作用。血管抑素不仅抑制移植肿瘤的生长，而且在肝脏部分切除术后能够明显抑制结肠癌肝转移的发展。内皮抑素发现于1996年，是XVⅢ胶原纤维的裂解物[17]。和血管抑素一样，这个蛋白片段能够抑制原发性和转移性肿瘤的生长。此外，这个蛋白在一些实验当中被发现能够诱导肿瘤细胞进入休眠状态。在体外研究表明能够抑制内皮细胞的增殖和迁移，但不能抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。其他一些研究也表明内皮抑素能够诱导内皮细胞凋亡[18]。在体内，对内皮抑素的反应根据所研究肿瘤类型的不同，反应也有所不同。有的表现为肿瘤消退，还有表现为生长抑制。Yooh等[19]研究发现，在结肠癌肝转移（SW620）的小鼠模型中，细胞被转染持续表达一种内皮抑素蛋白，与对照组比较，内皮抑素的表达明显抑制了肝转移形成。

近来，在肝转移动物模型中，证实了一种新的苯甲酸衍生物TAC-101的血管生成抑制作用[20]。TAC-101能够和维甲酸受体结合，借助于维甲酸受体－α调节它的抗血管生成作用。然而这个现象发生的确切机制还不太清楚。Murakami等[20]根据以前的实验结果：TAC-101在体外能够抑制小鼠肝窦细胞的增殖，研究了TAC-101对肝左叶生长的结肠癌细胞在肝内生长的作用。他们证实TAC-101结合5-FU治疗能够明显减少肝内肿瘤的生长，而且TAC-101治疗组在VEGF表达和MVD上有明显的降低。

虽然在抗血管生成的实验模型当中，许多研究发现了肿瘤消退，但这样的结果非常罕见。大多数研究表明抗血管生成治疗导致了肿瘤生长的抑制，而不是已形成肿瘤的消退。与化学治疗相比，为获得一个理想的疗效，抗血管生成治疗可能需要一个长时间的用药过程。

三、 血管生成抑制剂对结肠癌肝转移的临床研究

现在上述提及的各种治疗方法已经在各种肿瘤的I期、Ⅱ期

或Ⅲ期临床研究当中，在Ⅲ期临床研究中，研究时间最长的是针对VEGF/VEGFR系统的研究。最早期的方法包括应用嵌合型VEGF中和抗体来抑制VEGF的活性，同样的方法也用于抗VEGFR的抗体。另一个常见的抑制VEGF活性的方法是应用酪氨酸激酶抑制剂，这些是抑制配体和它们的受体结合的酶活性的小分子化合物。虽然这些化合物被要求是选择性特异性和靶向性的，但在现实中，这些酪氨酸激酶抑制剂和其它受体有一些交叉反应性，而且需要一个非常高的剂量才有效果。大多数血管生成抑制剂必须通过静脉输注，但新一代的酪氨酸激酶抑制剂可以口服。

目前，针对VEGF/VEGFR系统的综合治疗正被用于晚期结肠癌的临床研究中，而这些病人大多有肝脏转移。Miler等[21]报告了一个I/Ⅱ期临床研究的初步结果，在这个研究当中，SU5416结合5－氟嘧啶（5-Fu）和亚叶酸钙（LV）治疗转移性结肠癌，和5-Fu/LV治疗的对照组相比，获得了明显的生存益处。Bergsland等[22]报导了VEGF单抗联合5-Fu/LV方案治疗转移性结肠癌，延长了不适合开普拓作为一线治疗的转移性结肠癌病人的生存期。这些结果表明抗血管生成的化合物结合经典的化疗方案可以改变转移性肿瘤的自然进展，延长病人生存期。到目前为止，I期临床研究表明，几乎所有的抗血管生成药物毒性非常小，而且经常达不到最大耐受剂量。然而，对于生物制剂来说，例如抗血管生成药物，最大耐受剂量并不是最佳有效剂量，正如先前提及的干扰素，长时间低剂量比短时间高剂量治疗更有效。

大多数研究表明，抗血管生成治疗导致了肿瘤生长的抑制，而不是肿瘤的消退，因此，抗血管生成治疗不可能治愈肿瘤，但是抗血管生成治疗可以改变疾病的进程，如把处于快速增殖期的肿瘤转变为休眠期肿瘤。我们需要进一步研究的是早期结合应用血管生成抑制剂和化疗对肿瘤的转移和复发的影响以及对生存期的改善。

参考文献

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