MRI、PET/CT和光成像技术已经成为临床和临床前期分子影像成像研究最基本的工具。但是由于MRI设备本身探测人体生物化学物质灵敏度的限制目前仅仅局限于对代谢研究，还无法准确探测组织细胞酶和含量。光分子影像设备由于探测深度有限仅仅局限于体表肿瘤研究。而PET/CT因为具有比MRI高出106倍灵敏度已经成为目前最佳进行肿瘤酶成像分子影像设备。本文重点介绍采用PET/CT设备进行肿瘤分子影像酶成像正电子放射性示踪剂在临床和临床前期研究中的应用。

一、肿瘤分子影像酶显像原理和采用的正电子放射性示踪剂

酶是由活细胞合成的对其特异性底物起高效催化作用的蛋白质。酶所催化体内生物化学过程具有极高的效率、高度特异性及反应的可调节性。从临床应用来看在肿瘤靶分子影像成像研究中，以酶分子影像研究进展最为迅速。肿瘤酶分子影像研究中正电子放射性示踪剂可以是酶底物、也可以是酶的竞争性抑制剂。前者有18F - FLT、18F- 5FU，后者有11C- PD153035、18F -RGD及18F - SU11248。这些正电子放射性示踪剂已经大部分应用临床研究。

1、正电子放射性示踪剂是酶底物

核苷衍生物3\'－脱氧－3\'－[18F]氟胸腺嘧啶（18F-FLT）：18F-FLT是一种显示细胞增殖状态的胸腺嘧啶类显像剂，具有非常好前景新型的PET示踪剂，尤其在对体内增殖的显像方面优势更为明显。18F-FLT细胞内在胸腺嘧啶激酶的作用下被磷酸化，其产物不参与DNA合成，只能聚集在细胞内。该酶和细胞的增殖关系密切，大量的DNA合成需要其上调、活性增加，因而肿瘤细胞内可以有大量显像剂聚集。因此18F-FLT作为胸腺嘧啶激酶的底物，18F-FLT可以反应肿瘤细胞的增殖状况，用于良恶性肿瘤的鉴别、转移灶的寻找、抗增殖治疗疗效的评估和预后的准确判断。

18F-Xeloda:Xeloda相对传统化疗药物具有抗癌活性高不良反应少的特点。为此采用18F-Xeloda达到对肿瘤特异性显像目的。18F-Xeloda在肿瘤细胞内通过胸苷嘧啶磷酸化酶（TP酶）活化，转变成细胞毒药物5-FU，5-FU在胸腺嘧啶合成酶作用下生成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），FdUMP却能够影响DNA合成。肿瘤组织中TP酶活性比正常组织中高，可以通过检测细胞内18F-Xeloda鉴别那些肿瘤对Xeloda药物有效,以达到对肿瘤靶向治疗目的药物。

2、正电子放射性示踪剂是酶的竞争性抑制剂

11C- PD153035：表皮生长因子受体（EGFR）是一个分子量为17kDa的跨膜糖蛋白，有配体依赖性的酪氨酸激酶活性，除造血干细胞外，存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有过表达，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等，通过自分泌途径在肿瘤细胞衍生、凋亡、去分化、新生血管形成、侵袭及转移等过程中发挥重要作用，它的过度表达常与肿瘤预后差、转移快、生存短等相关。PD153035（AG1517，4-(3-bromoanilino)-6,7-dimethoxyquinazoline）即4-3-溴苯氨基-6，7双甲氧奎唑林，是强有力的ATP竞争性的表皮生长因子抑制剂（[Ki]为5pM、[IC50]为29pM），PD153035对表皮生长因子酪氨酸激酶有高度的选择性，结合力比与其它的酪氨酸激酶结合力高5-6倍，包括高度同源性的er -2受体 。利用PET/CT体内显像技术，显示肿瘤表皮生长因子受体在肿瘤内分布对乳腺癌研究具有重要的意义。

18F -RGD：肿瘤血管生成是指从微血管床上生长成毛细血管的过程。实体瘤的生长依赖于肿瘤血管生成，肿瘤血管新生管的形成和肿瘤的生长、扩散中起着重要作用，而且对于肿瘤诊断、治疗和预后判断都具有特别重要的意义。在血管生成的整个过程中，内皮细胞必须先从周围细胞中游离出来，然后进入其他组织中。在侵润和迁移过程，内皮细胞和基底膜的相互作用是通过整合素蛋白（integrin）介导的，同样在血管生成的最后步骤，包括毛细血管的组建和内皮细胞极性确定，都需要细胞-细胞，细胞-基质间的相互作用来调节。整合素蛋白是一类细胞粘附受体，由a、b两个亚基构成，亚基之间的相互组合可以有20多种。对内皮细胞来说，有多种不同的整合素蛋白与基底膜上不同蛋白结合。整合素蛋白aVb3为二聚体的跨膜糖蛋白质，可以调节肿瘤细胞在多种细胞外基质蛋白中的粘附和迁移，在被激活的内皮细胞中有较高的表达，并在新生血管生成过程中发挥优势。目前已经证实，在骨肉瘤、神经细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤和黑色素瘤中整合素aVb3都有较高的表达。临床已经采用抑制整合素aVb3达到治疗肿瘤的目的。整合素aVb3能够特异性识别三氨基酸序列精-甘-天冬（RGD），通过合成含有RGD序列的多肽，就可以对整合素进行示踪或针对整合素表达进行靶向治疗。目前使用最多的采用含5个氨基酸的环肽，环-（精-甘-天冬-D-苯丙-缬）。aVb3小分子拮抗剂EMD121974已经被用于肿瘤治疗[2]。

18F - SU11248：血管表皮生长因子和受体结合后激活酪氨酸激酶而发挥生物学作用。SU11248能够和血管表皮生长因子受体酪氨酸激酶特异性、竞争性结合。所以采用18F - SU11248可以监测肿瘤血管生成的状况。

二、肿瘤分子影像酶显像临床应用和存在问题

目前 18F - FLT、11C - PD153035已经被用于肿瘤早期诊断和个性化医疗中。酶显像和传统的代谢显像相比之下具有更高的灵敏度和特异性，特别是特异是进行个性化医疗的基矗采用传统的 18F - FDG、18F - FET、18F - 胆碱仅仅反映体内生化代谢过程，并无特异性所以无法达到进行个性化医疗的目的。酶显像由于具有高度灵敏度和特异性所以对于肿瘤诊断具有特别重要的意义。但是目前临床能够使用的酶显像的正电子放射性示踪剂数量仍然是非常有限的，所以仅仅能够对部分肿瘤和肿瘤细胞生物过程的部分进行监测。所以目前在临床开展酶显像的前提就是需要更多的新型具有特异性正电子放射性示踪剂。

综上所述, 酶显像由于具有高灵敏度和特异性已经成为PET/CT分子影像研究的重点,尤其是在个性化医疗中酶显像将会发挥重要的作用。