浅谈慢性粒细胞白血病的治疗

                 北京大学人民医院 血液病研究所  陈珊珊

　　慢性髓性白血病(CML)是一种并不少见的恶性血液系统肿瘤病。男女老少都可以得病，中年以上得病的较多。放射损伤是一个重要的致病因素，但多数病人的病因不明。
　　早在19世纪初就有学者描述了一种病表现为脾脏肿大，血中白色成分明显多于正常人，但与感染无关。当时没有显微镜，不知血中的白色是大量的白血球，著名医学家首次名之为白血，白血病因而得名。这是人类第一次命名这类病，随着医学的发展，逐渐证明有一些以白细胞病变表现为主的都属于血液系统的恶性肿瘤病，统称为白血病但有不同的亚型，CML是其中的一种但是一个独立的疾病。根据患者骨髓或外周血中原始细胞和嗜碱粒细胞多少和临床表现的严重性，可以将CML分为最轻的慢性期，加速期和最严重的急变期。到1960年美国学者发现了CML患者骨髓细胞中有特殊的染色体---Ph染色体（费城染色体），这是人类首次证明肿瘤病中存在的特异染色体，它可以作为诊断CML的依据。到二十世纪八十年代人们又从分子水平上证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。通过大量的研究，如今对CML的发病机制已有了较明确的结论。但是治疗的进展却十分缓慢，从认识这种病后一个世纪没有找到满意的治疗方法。二十世纪初用过有机砷治疗，后来认为病源在脾脏，就将脾切除或放射线照脾区。这些方法仅能暂时减轻症状。二十世纪五十年代开始，采用马利兰或羟基脲治疗已是一大进步，患者多数经过1-2个月治疗后症状和血象有明显的好转，然而这类药并不能防止CML的进展，并不能改变自然病程和延长生命。也就是说多数患者在得病1-4年间恶化进展到加速期或急变期，最终对各种化疗药物抗药不治身亡。
　　人们对肿瘤都是谈虎色变，得了CML确实是个不幸。但是不幸中之大幸,因为到二十一世纪初CML已是可以治疗的疾病，并且有望可以达到治愈的目标。要感谢现代医学对CML的深入研究。CML在所有肿瘤疾病中占据了四个第一：最早的命名、Ph染色体的发现、疾病基因的确定以及针对疾病基因产物的新药?甲磺酸伊马替尼（格列卫）研制成功。从CML的发展史我们看到科学技术研究的艰辛，通过几代科学家的不懈努力获得的成果，最终造福于人类。
　　在介绍现今治疗CML慢性期的常用方法前首先需强调治疗的时机?慢性期是最重要时期。越早治疗效果越好,疾病进展到加速期还有回到慢性期的可能。一旦急变，往往对多种药物抗药，生还的机率较小。所以即使无法达到治愈的目的，那么使患者维持在慢性期也就延长了生命。因此必需重视和抓紧慢性期的治疗。
　　1．干扰素a(IFNa)是一种生物制品，应用至今已有二十多年的历史。虽然它的作用机制并不很清楚，但是大量的治疗经验和较长期的观察证明IFNa是治疗CML慢性期的有效药物。为了提高IFNa的疗效，国际上常以IFNa和其它的化疗联合应用。最常用的有IFNa加羟基脲或IFNa加小剂量阿糖胞苷或三尖杉酯硷。这些方案的疗效相近。总的说可以使20%-40%患者达到遗传学效应，即可以使患者骨髓中Ph染色体从100%降到35%以下，约10%-20%患者可下降到0.但是达到分子缓解（定量PCR检测基因产物水平）的机率很低。达到遗传学效应的患者最好再继续治疗1-2年后停药。总的可使CML患者的平均生存期提高1-2年。该药的缺点是副作用较大，生活质量较差。有些患者因高烧，流感样反应，肌/骨痛，体重下降，抑郁，其它免疫性疾病等不能耐受而中止治疗。此外，IFNa对加速期和急变期患者无效。
　　2. 异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）是目前唯一可以使CML患者达到治愈的方法。但是并非所有CML患者均可采用。年龄需在55岁以下，还必须有HLA配型相合的供者（同胞、亲属或无血缘关系的志愿者）。慢性期特别在诊断后一年内是最佳移植期。发展到加速期和急变期时移植疗效明显下降，复发率增高。30岁以下的患者在取得血液学缓解后应首选Allo-SCT。移植的最大缺点是有一定的风险性。严重的移植相关并发症较难克服，移植前又难以预测。因此高风险性和费用较高是阻碍患者受益的因素。近年来开展的非清髓性移植（或称小移植）可放宽年龄限制，使部分高龄患者得以受益，但并发症和复发的可能性仍不可避免。
　　3．甲磺酸伊马替尼（商品名格列卫）是一个小分子化合物。它是经计算机设计而成。它可阻断疾病基因产物的信号通路，抑制Ph阳性造血细胞的增殖而使正常造血恢复。自1998年开始进入临床试验，经1000多例CML患者的试验结果证明该药安全，对Ph阳性CML各期均有效。于2001年获得美国食品药品管理局快通道批准可应用于IFNa失效或不能耐受的Ph+CML慢性期、CML加速期和急变期。次年又批准用于初诊的Ph+CML慢性期患者。我国于2003年批准用于IFNa失效或不能耐受的Ph+CML慢性期、CML加速期和急变期。近5年来大量临床试验结果证明约90%Ph+CML慢性期患者单药格列卫口服每日400mg 治疗1-3个月可达到血液学缓解（即血象正常，血中没有幼稚细胞）。约70%患者在6个月内有明显的遗传学疗效（即骨髓中Ph染色体明显减少）约80%患者在治疗12 个月内Ph染色体<35%。其中约半数患者的基因产物水平较治疗前下降 ³3个对数级。这部分患者的两年存活率是100%。对加速期的疗效略差，对急变期更差，多数患者的疗效不持久，多在6-15个月复发。北京大学人民医院血研所自2001 年起治疗各期CML患者共167例（CP73，AP62，BP32），中位观察期48个月。各期的完全遗传学缓解率（Ph染色体=0）分别是80.8%, 29%和9.4%。获完全遗传学缓解后基因产物水平较治疗前下降³3log的分别是71.4%, 66.7%和0%。4年的总存活率分别是92.1%,51.6%和14.9% 。此药的副作用较小，有浮肿，肌/骨痛，胃不适或腹泻，皮疹等多可耐受。少数患者在治疗1- 2个月时白细胞或血小板数降低。严重副作用在各期的发生率是1%:2%:5%。多数患者生活质量高可以恢复工作。
　　格列卫治疗CML的显著疗效很快就引起了全球的轰动。无疑，格列卫为CML患者带来了希望，是CML的治疗史的里程碑, 也是肿瘤治疗上的一个创举。在我们欣喜之际，仍然需要冷静地思考。金无赤金，同样没有一个药物是万全的，格列卫也有不足之处：从理论上来看，格列卫并不能使疾病基因消除，更不能将它转化为正常，疾病基因仍然隐藏在体内。所以虽然患者达到遗传学完全缓解甚至达到基因缓解，仍需长期持续服药。长期服药是否能使疾病根治？停药后疾病是否必然会复发？长期终身服药会带来什么不良后果？这些都还是未知数。另一个问题是抗药性。格列卫对少部分患者无效，特别是加速期或急变期者，有些患者开始有效继续

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