原发肿瘤的生长和转移依赖于源自既存血管新生血管的生成，这个过程叫做血管生成(angiogenesis)。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。因此，肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们已致力于开发和研究破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移的药物，这类药物称为肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesi inhibitor,TAI)。TAI通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道，具有许多优势：①治疗发生时，血管形成已被启动，故TAI治疗具有良好的特异性。②血管内皮

细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量孝疗效高。③内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。③肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常血管内皮细胞快许多倍，故TAI对正常组织毒性极校近年来，这类抑制剂的研究已取得进展，可望在21世纪初成为一类崭新的、有希望的抗肿瘤治疗药物。

TAI大致可分为5大类，目前已有大约20余种TAI分别进入Ⅰ～Ⅲ期临床试验，见表1。

表1 正在进行抗肿瘤临床研究的血管生成抑制剂

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化合物/作用机制 研究阶段 研究单位

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1.抑制基底膜降解的药物

marimastat(MMPI) 临床Ⅲ期 BritishBiotech

AG3340(MMPI) 临床Ⅲ期 Agouron

Neovastat(MMPI) 临床Ⅲ期 Aeterna

COL-3(MMPI) 临床Ⅰ期 Collagenex

BMS-275291(MMPI) 临床Ⅰ期 Bristol-Myers

2.直接抑制内皮细胞的药物

T 470/抑制内皮细胞增殖 临床Ⅱ期 TA harmaceut

Thialidomide 临床Ⅱ期 Celgene

Squalamine/抑制H/Na交换 临床Ⅱ期 Magainin

A-4Prodrug/诱导内皮细 临床Ⅱ期 Boston

胞凋亡

endostatin/抑制内皮细 临床Ⅰ期 EntreMed/BMS

胞增殖

3.抑制血管生长因子活化的药物

VEGF单克隆抗体 临床Ⅰ/Ⅱ期 Genentech

SU-5416/阻滞VEGF受 临床Ⅰ/Ⅲ期 Sugen

体信号

SU-6668/阻滞VEGF、 临床Ⅰ期 Sugen

FGF、EGF受体信号

IFN-α/抑制bFGF， 临床Ⅱ/Ⅲ期 Commerci ally

VEGF产生

4.抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号的药物

EMD121974，αVβ小 临床Ⅰ期 Merck KCgaA

分子拮抗剂

5.其他

羧基氨咪唑，抑制钙内流 临床Ⅰ/Ⅱ期 NCI

IM862 临床Ⅰ/Ⅲ期 Cytran

IL-12，上调IFN-γ，IP10 临床Ⅰ/Ⅱ期 Genetics

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近年来，我国的科研工作者也开始进行TAI的寻找和研究工作，取得了一些进展。如中国科学院上海药物研究所建立了TAI筛选研究的相关模型，发现来源于天然物的新化合物PAA和DYB等有明显的抗血管形成作用，这些化合物也具有较强的抗肿瘤活性。中国医学科学院生物技术研究所发现一株链霉菌产生的大分子肽类抗癌抗生素C1027和一株放线菌产生的小分子6011W-A具有很强的抑制血管生成活性。国内还有多家企业正在进行基因重组endostatin的临床前研究开发工作，其中有的已解决了一些关键问题，取得了很快的进展。我国国家重点基础研究发展规划项目(973)的《重要疾病创新药物先导结构的发现与优化》项目将肿瘤血管生成抑制剂先导结构的发现与优化作为重要研究内容。但是，从总体上说，我国对TAI的研究才

刚刚起步，与发达国家相比，无论在基础研究还是在应用开发方面有较大距离，目前尚无TAI进入临床研究。在此，重点介绍一些正在进行临床试验研究、并取得较理想疗效的血管生成抑制剂。

1、marimastat

marimastat是第一个进行临床试验、并具有选择性的MM 抑制剂，对MMP1、MMP2、MMP3、MMP7和MMP9的抑制作用较强，IC50分别为5.0、6.0、200、16和3.0nmol·L-1。marimastat具有良好的生物利用度。临床前研究显示：marimastat能抑制人卵巢癌、乳腺癌和结肠癌移植瘤的生长和转移。Ⅰ/Ⅱ期临床试验用于晚期癌症患者，患者逐步加量口服使用，显示抗肿瘤活性。用于晚期不能手术切除的胰腺癌和晚期激素不敏感的前列腺癌患者，marimastat 10mg、tid、毒性很校该药Ⅲ期临床试验用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌和乳腺癌转移。

2、Bay 12-9566

Bay 12-9566对MMP1、MMP2、MMP3和MMP9均有抑制作用。Bay 12-9566能抑制肿瘤细胞的侵袭、内皮细胞的迁移和新生血管生成(IC50=0.91μmol·L-1；对B16黑色素瘤、Lewis肺癌、HCT-116人结肠癌、MDA-MB-435人乳腺癌等有明显抑制作用。Ⅰ期临床用于90例晚期实体癌患者，显示抗肿瘤活性；其中11例患者病情稳定超过4个月，3例超过7个月。该药Ⅲ期临床试验治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌和晚期膀胱癌。但在进行小细胞肺癌Ⅲ期临床试验时发现Bay 12-9566没有预期结果，从而停止了该药的研究开发。初步认为该类药物无抗肿瘤活性，而小细胞肺癌进展极快，因此，只有早期用药才有可能达到临床疗效。

3、AG3340

该药是一种新的MMP合成抑制剂，其相对分子质量较小(Mr423.5)，对MM

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