一、 HerceptinTM ——以酪氨酸激酶受体HER2/neu作为乳腺癌治疗的靶点

Herceptin（主要成分Trastuzumab是针对HER2/neu蛋白设计的人源人鼠抗体，由美国

旧金山基因技术公司（Genentech Inc）和罗氏药厂（Roche）联合研究和生产。Herceptin是通过基因工程方法将非特异性的人IgG的稳定区与鼠的抗HER2/neu蛋白IgG的抗原决定簇嵌合在一起获得的，它不仅对HER-2受体有高度亲和力，同时还解决了鼠源性抗体应用于人体的免疫源性问题，能减少人体现人抗体（human antimouse antibody, HAMA）的产生，以避免被网状内皮系统清除，因而成功应用于临床。

体内外研究结果表明，Herceptin能显著抑制HER2/neu过度表达的乳腺癌细胞的增殖，

但对无HER2/neu过度表达的乳腺癌细胞无此作用。Herceptin可抑HER2/neu抑蛋白与EGFR家族的其它成员发生交联形成异质二聚体，并可介导HER-2/neu受体的内吞降解从而减少其细胞表面密度，进而减弱细胞生长信号的传递，抑制肿瘤进一步生长；同时它还通过其IgG1 Fc段与人类免疫细胞相互作用而发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody – dependent cell-mediated cytotoxicity ADCC）。

Herceptin与多种化疗药物有相加或协同作用。Herceptin能明显增强顺铂、紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺、噻替派、足叶乙甙、氨甲喋呤和长春新碱的抗肿瘤作用。另外，Herceptin还可增加HER-2/neu过度表达肿瘤细胞和存活率以及生活质量来看，联合化疗组均优于单纯化疗治疗。

从安全性角度来说，Herceptin的单药耐受性和用药依从性良好，很少出现 化疗药物的典型毒性反应。首次输注时常出现的副作用包括发热、寒战、呕吐、头痛等，这些症状常于1-2小时内消失，继续治疗发生率显著减少。Herceptin治疗过程中最严重的不良反应是心脏功能障碍，发生率小于5%。

基于以上的研究结果，1998年Herceptin被美国FDA批准与紫杉醇联用作为一线治疗方案用于HER2/neu过表达的转移性乳腺癌的治疗；或是作为单药用于治疗至少已经过一个周期化疗的HER2/neu过表达的转移性乳腺癌。在中国，Herceptin已进行了临床试验，并被中国国家药口监督管理局批准作为新药上市，在中国市场名译为赫赛停

二、 GleevecTM ——酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑

瑞士诺化（Novatis）公司研制的Gleevec（imatinib mesylate也称STI-571）,分子式为C29H31N70，属苯胺喹唑啉类化合物，是根据结构一活性关系设计的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的一种特异性抑制剂。Gleevec与Abl蛋白的晶体模型有很好的契合性，Gleevec占据了Abl蛋白激酶区的ATP口袋，阻谒ATP与Abl的结合，从而抑制其激酶活性，阻断其下游信号的转导。

Gleevec对Abl、PDGFR、c-Kit的酪氨酸激酶 有很强的选择性抑制作用，而对丝/苏氨酸激酶和其他酷氨酸激酶如EGFR、VEGFR2/KDR、VEGFR1/Flt-1、c-Src、c-Met等的抑制活性都很低或没。与Gleevec选择性地抑制酷氨酸激酶的作用相对应，Gleevec能选择性抑制Bcr-Abl阳性的CML和ALL细胞的增殖，而对Gleevec选择性阴性的ALL细胞和CML细胞的生长无抑制作用。体内实验也证实了Gleevec的选择性抗白血病活性。

Gleevec的临床研究首先在干扰素治疗失败的ph CML慢性期患者中展开，这些患乾的血液和骨髓瘤细胞均低于15%，研究结果表明，在日剂量≥300mg的情况下，98%患者可见血液学完全缓解，13%细胞遗传学完全缓解（费城染色体消失），大约31%可见主要细胞遗传学缓解（35%费城染色体）。随后，试验对象扩大到急变期的CML患者，以及复发或难治性Ph 的ALL患者，也取得了较好的的疗效。

Gleevec的毒性都很低，最常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、肌痛及眶周围水肿；较少见的副作用包括皮疹和周围性水肿。骨髓抑制的副作用也曾也现，主要是在加速期和急变期的CML中出现，约10-20%的患者出现Ⅲ/Ⅳ级的血细胞减少症。这种骨髓抑制可能与多数Ph 患者中促血细胞生成作用受到抑制相关。

尽管Gleevec治疗CML早期患者具有很好的疗效，但是一些中晚期患者对药物产生了耐药性，导致治疗无效升复发。研究发现，50%疾病的复发与Bcr-Abl激酶区发生点公安厅变相关；三分之一疾病的复发与Bcr-Abl基因的扩增及激酶的过表达相关；另外，患者体内α1酸性糖蛋白（alpha I acib glycoprotein, AGP）能够结合并抑制Gleevec，也可能是产生耐药的一个新机制。因而，Gleevec耐药性的发现虽然使利用该药物治疗CML受到新的挑战，但也同时确证了Bcr-Abl酪氨酸激酶是一个理想的治疗CML的作用靶点。耐药性问题可有待于新的Bcr-Abl激酶抑制剂的发现，与Gleevec合并用药以得到解决。

Gleevec在CML上的成很快延伸至GIST的治疗。GIST来源于间质细胞，大多数GIST是由c-Kit的磷酸化以及细胞的生长有明显的抑制作用。临床试验中，Gleevec表现出了对GIST的良好疗效。2002年2月，美国FDA批准Gleevec用于胃肠基质瘤的治疗。另外，Gleevec在对小细胞肺癌（c-Kit基因异常）、慢性粒单核细胞白血病（与Tel-PDGFR融合蛋白相关）以及胶质母细胞瘤（存在着PDGF及其受体的自分泌生长环路）的治疗中也初步表现出了良好的疗效。进一步的研究工作正在进行之中。

Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个理程碑。

三、 以EGFR及其突变体为靶点的肿瘤治疗

1983年，Mendelsohn等发现用EGFR单克隆抗体阻断配体与受体的结合，可阻EGFR受体的激活，进而导致细胞增殖受阻，从而提出假说；阻断EGFR受体激活将是十分有前景的抗肿瘤方案。近年来，随着对EGFR异常与肿瘤相关研究的不断深入，EGFR已成为非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。一系列小分子EGFR抑制剂，特异性的EGFR的单克性抗体在临床前研究阶段表现出了很强的酪氨酸激酶抑制活性和体内外抑瘤活性；其中数个已进入临床研究并表现出了良好的疗交，在此主要介绍已进入Ⅲ期临床研究的EGFR的单克隆抗体ErbituxTM (Cetuximab, 又名IMC-C225)和EGFR的小分子抑制剂Ine aTM (ZD1839)和TarcevaTM（OSI-774）。

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